不宁腿综合征(RLS)是临床常见的神经系统运动感觉性疾病,可发生于任何年龄阶段,且随着年龄的增长、患病率逐年增加,女性患病率高于男性。由于不宁腿综合征的诊断主要依靠临床症状,缺乏特异性,加之短期内不会造成明显损害,因此目前对该病的诊断率较低,治疗方法不甚规范。本文将介绍该疾病的诊治要点,以期提高大家对该病的认识。 临床症状 不宁腿综合征临床主要表现为夜间睡眠中或安静状态下双下肢出现极度不适感(如撕裂感、蠕动感、烧灼感、搔痒感甚至疼痛),尤以小腿显著,偶累及大腿和上肢,通常呈对称性,从而使患者不停地活动下肢或下床行走,一旦恢复休息状态时再次出现上述不适感。其临床症状具有特征性昼夜变化规律,腿部不适感多出现在傍晚或夜间,发作高峰为午夜与凌晨之间,白天症状相对轻微。 80%患者伴周期性腿动(PLM),即睡眠中或清醒时出现肢体不自主运动,表现为单侧或双侧下肢反复出现的周期性刻板样不自主运动,形式多样,典型症状为拇趾节律性背伸和踝部背屈,偶可见髋关节和膝关节屈曲,类似Babinski征。 不宁腿综合征严重干扰睡眠,导致入睡困难、夜间觉醒次数增加,进而出现疲劳、记忆力减退、情绪低落、血压波动,影响生活质量。 病因分类 不宁腿综合征根据病因可以分为原发性和继发性两种类型。 原发性不宁腿综合征通常有家族史,现有研究支持该病呈常染色体显性遗传,主要可疑致病基因定位于染色体12q、14q和9q。我国以散发性不宁腿综合征患者多见。 继发性不宁腿综合征与某些生理或病理状态有关,多种危险因素均可能增加不宁腿综合征的风险,其中,妊娠是目前研究最多的危险因素,激素表达变化是妊娠期女性不宁腿综合征的主要原因。 铁缺乏与不宁腿综合征患病率升高显著相关,常出现血清铁蛋白水平降低,研究显示,血清铁蛋白<45或50 μg/L时,不宁腿综合征患病率显著增加。肾功能障碍是继发性不宁腿综合征的另一常见危险因素,常伴铁缺乏、血红蛋白降低和钙磷代谢紊乱,研究显示,肾移植术后不宁腿综合征症状可能缓解甚至消失。 诊断标准 不宁腿综合征的诊断主要依靠详细的临床病史,目前尚无特异性实验室指标,常用辅助检查方法包括多导睡眠图(PSG)监测和暗示性制动试验(SIT)。 2014年国际不宁腿综合征研究组制定不宁腿综合征诊断标准,同年美国睡眠医学会公布睡眠障碍国际分类第3版,二者关于不宁腿综合征的诊断标准基本一致,须同时符合以下3项标准: (1) 有想活动腿的强烈欲望,常伴腿部不适感或腿部不适感所致,同时满足以下条件: ① 症状在休息或不活动时出现或加重,如卧位或坐位; ② 活动后症状部分或完全缓解,如行走或伸展腿部; ③症状仅出现在傍晚或夜间,或者即使出现在白天,症状较夜间轻微。 (2) 上述症状排除药物或行为习惯所致,如腿部痉挛、姿势不恰当、肌肉疼痛、静脉曲张、腿部水肿、关节炎或习惯性腿部抖动等。 (3) 上述症状导致忧虑、抑郁、睡眠障碍,以及生理、心理、社会交往、职业、受教育、行为及其他重要领域功能障碍。该诊断标准还对不宁腿综合征的诊断予以补充说明:不适感可出现于上肢或身体其他部位;病程早期具有腿部不适感经药物治疗减轻和夜间症状加重等特点,至疾病晚期上述特点不明显。 治疗 1 治疗目标 不宁腿综合征是可治性疾病,但并不能根治。对于有明确病因的继发性不宁腿综合征患者应尽可能消除病因。治疗目标是减轻或消除不宁腿综合征症状,包括减少夜间腿动次数、减轻腿动幅度、缩短夜间清醒时间、改善日间功能、提高睡眠质量和生活质量。 治疗方法的选择取决于多种因素,如疾病严重程度、年龄、共病情况和患者偏好。治疗方法包括非药物治疗和药物治疗,药物治疗效果较好,针对不同临床情况的不宁腿综合征患者,药物的选择不尽一致。 2 非药物治疗 对于症状较轻的患者,非药物治疗可以缓解症状;对于症状较重的患者,也可以考虑非药物治疗,以减少药物需求。非药物治疗包括腿部按摩、热水浴、腿部使用加热垫或冰袋、良好睡眠习惯和夜间使用振动垫等。 3 药物治疗 (1) 治疗前评价 治疗前首先明确是否存在铁缺乏,应测定血清铁蛋白。若血清铁蛋白<75μg/L,建议补充铁剂,治疗3~4个月后复查血清铁蛋白,此后每3~6个月复查1次,直至血清铁蛋白>75μg/L且铁饱和度>20%。 应注意观察铁剂治疗效果,如果治疗效果较好,认为不宁腿综合征与铁缺乏有关,应积极寻找铁缺乏原因、纠正铁缺乏;如果治疗效果欠佳,可能与铁缺乏无关,但仍应保持血清铁蛋白于正常值范围,再予进一步治疗。在未测定血清铁蛋白前,不建议仅凭经验补充铁剂,可能出现不良反应。 其次应避免加重不宁腿综合征症状的因素,包括睡眠剥夺(SD)、不良睡眠习惯和使用某些药物或物品,其中,抗抑郁药、神经阻滞剂、多巴胺能受体阻断剂类止吐药(如甲氧氯普胺)或镇静催眠类抗组胺药可以诱发或加重不宁腿综合征;咖啡因、尼古丁和酒精可以加重不宁腿综合征症状。 (2) 药物选择 根据临床症状严重程度,将不宁腿综合征分为间歇性症状、持续性症状,病情加重和(或)恶化。目前主要应用多巴胺能药、α-2-δ钙通道配体、苯二氮?类药和阿片类药物。 ① 间歇性症状 对于轻度或部分间歇性症状患者,可以首先考虑非药物治疗。对于无需每日治疗的间歇性症状患者,建议优先间断性应用多巴胺能受体激动剂,也可以间断性应用左旋多巴,大部分患者可以较好耐受左旋多巴短期治疗(<6个月)。 苯二氮?类药可用于症状较轻的患者,特别青年患者,氯硝西泮最为常用。此类药物通常用于仅需间断性治疗的患者,或作为难治性不宁腿综合征的辅助药物。研究显示,氯硝西泮0.50~2.00mg/d即对不宁腿综合征有效。 ② 持续性症状 对于非药物治疗和补充铁剂后仍频繁发作的中至重度患者,建议选择一线治疗药物,包括多巴胺能受体激动剂和、α-2-δ钙通道配体。 长期应用多巴胺能药的不宁腿综合征患者应注意病情加重和(或)恶化,予可有效控制症状的最小剂量且通常仅于傍晚服药。同时应定期(每6~12个月)复查并监测不良反应和并发症。多巴胺能受体激动剂的并发症风险较低,持续服药的不良反应少于左旋多巴。 目前,非麦角类多巴胺能受体激动剂普拉克索、罗匹尼罗和罗替戈汀已经成为经美国食品与药品管理局(FDA)批准的治疗不宁腿综合征的首选药物。普拉克索和罗匹尼罗通常于服药后90~120分钟起效,故应在不宁腿综合征症状开始前2小时服药,不良反应轻微,仅为短暂性恶心、头晕和疲劳,通常于10~14天内缓解。罕见不良反应包括鼻塞、便秘、失眠和腿部水肿,均可于停药后消失。 存在特定共病(如疼痛、焦虑、失眠、冲动控制障碍或多巴胺能受体激动剂相关成瘾)的患者,可以考虑仅α-2-δ钙通道配体进行初始治疗。α-2-δ钙通道配体包括加巴喷丁和普瑞巴林,用于每日发作的不宁腿综合征患者。美国食品与药品管理局已批准加巴喷丁恩那卡比用于这一适应证。α-2-δ钙通道配体常见不良反应包括疲劳、嗜睡、头晕、头痛、行走不稳。 ③ 病情加重和(或)恶化 治疗过程中出现以下情况应考虑病情加重和(或)恶化的可能: 予适当多巴胺能药后症状仍持续加重; 增加药物剂量后症状仍持续加重; 下午和(或)傍晚出现症状的时间提前; 症状扩展至先前未受累部位; 日间休息状态下,潜伏期缩短。 病情加重和(或)恶化是长期应用多巴胺能药的主要并发症。因此,为避免病情加重和(或)恶化,多巴胺能药剂量应该尽可能小,不宜超过不宁腿综合征的推荐剂量(远小于帕金森病剂量)。如果患者发作频率较少,可考虑间断性治疗。一旦出现病情加重和(或)恶化应至睡眠专科就诊。 根据2012和2016年不宁腿综合征治疗指南,为避免病情加重和(或)恶化,α-2-δ钙通道配体(主要包括加巴喷丁和普瑞巴林)可以考虑作为不宁腿综合征的首选药物,这是由于此类药物治疗不宁腿综合征有效且病情加重和(或)恶化风险较低。 小结 不宁腿综合征患者常以失眠为主诉就诊,具有特征性临床症状,是可治性疾病。及时、正确治疗可以很大程度缓解患者生理和心理症状。提高对不宁腿综合征的认识以及规范治疗原则是临床医师的工作和任务。
2016年8月,NEJM的一项研究证实了胸腺切除术在重症肌无力管理中的地位。此后来自挪威的学者于NEJM上跟进了综述,对重症肌无力的临床变异型及治疗要点进行了介绍。本文将对疾病治疗部分进行整理。 药物治疗 1 药物对症疗法 重症肌无力的所有亚型对乙酰胆碱酯酶抑制剂均有反应。其中,溴吡斯的明是重症肌无力所有亚型症状治疗的首选药物。新斯的明和安贝氯铵也是乙酰胆碱酯酶抑制剂,但在大多数患者中效价低于溴吡斯的明。 溴吡斯的明的剂量通常是基于对肌肉力量的影响以及剂量依赖性副作用的情况而决定的。副作用最常累及的部位是胃肠道,典型的症状包括腹泻、腹痛或痉挛、腹胀、恶心、唾液分泌增加,以及尿频尿急和出汗增多。多数患者可以自行调整药物剂量,并且每天的剂量都有可能变化。溴吡斯的明的效果可在几年内维持不变。 与其他亚组相比,肌肉特异性激酶抗体阳性重症肌无力通常对药物对症疗法反应较差。青少年重症肌无力患者通常对溴吡斯的明具有良好的反应。对于病情较轻和接近完全缓解的患者,推荐药物对症疗法,不推荐使用其他药物治疗。 2 免疫抑制治疗 绝大多数重症肌无力患者需要接受免疫抑制治疗,以满足全身或接近全身功能的维持需求,达到高质量生活的治疗目标。对于单独使用对症和支持治疗但没有获得满意疗效的患者,均应给予免疫抑制治疗。 专家共识和来自有限对照试验的数据支持使用泼尼松或泼尼松龙联合硫唑嘌呤作为一线治疗。泼尼松和泼尼松龙被视为同样有效。临床上为了减少糖皮质激素的副作用常常隔日给药,这种给药方式不会导致症状波动,但副作用减轻的证据较弱。剂量通常逐渐增加(最大剂量为隔日60~80 mg),以避免初始用药的症状恶化。当患者的症状已经可以得到稳定的控制,以及为了进一步改善症状加入了其他治疗方案,激素应当缓慢减量至最低有效水平,通常为隔日10~40 mg。 眼肌型重症肌无力的治疗目标是防止疾病的全身化。回顾性和观察性研究显著表明,泼尼松龙单一疗法可以降低这种风险。因此许多专家推荐,对于具有持续症状和危险因素(如乙酰胆碱受体抗体阳性,胸腺增大或神经生理学检查结果显示眼肌以外部位受累)的眼肌型重症肌无力患者,应给予低剂量糖皮质激素治疗。 对于多数患者,在泼尼松龙中加入硫唑嘌呤,可以提供比泼尼松龙单一治疗更好的功能结果,副作用也更少。如果糖皮质激素应用存在禁忌,或者患者拒绝,可以单独给予硫唑嘌呤,推荐剂量为2~3mg/kg。 如果可行,患者在治疗前应接受硫嘌呤甲基转移酶活性检测,低活性会增加硫唑嘌呤副作用的风险。普通人群中只有0.3%不存在酶活性,而低酶活性的群体达10%。无硫嘌呤甲基转移酶活性的患者不推荐使用硫唑嘌呤,在低活性的患者中应谨慎使用,并且只能以低剂量使用。硫唑嘌呤对症状的影响通常需要几个月的时间,在此期间患者还需要接受其他免疫抑制药物治疗。所有患者长期用药安全性均良好,包括年轻患者。 在两项短期前瞻性研究中,霉酚酸酯的额外益处尚未得到证实,研究具有方法学的局限性;不过,大多数指南推荐使用霉酚酸酯治疗轻中度重症肌无力。甲氨蝶呤、环孢菌素和他克莫司是可用做替代的二线免疫抑制药物,这些药物的作用可能与硫唑嘌呤类似。 利妥昔单抗是一种潜在有效的治疗方法。小型病例系列证据表明,在对泼尼松龙和硫唑嘌呤反应不佳的重症肌无力患者中,使用利妥昔单抗后有2/3患者出现了显著改善。肌肉特异性激酶抗体相关的重症肌无力对利妥昔单抗反应尤其显著。 不过,最近颁布的重症肌无力管理指南尚未就利妥昔单抗的作用问题达成共识。目前尚未确定推荐的诱导剂量。如果患者的症状在数月后复发,应进行重复治疗。需要注意,利妥昔单抗还有引发自身免疫性疾病和JC病毒相关性进行性多灶性白质脑病的风险。 3 药物治疗小结 胸腺切除术 对于重症肌无力伴发胸腺瘤的患者,应进行胸腺切除术以去除肿瘤。目前已有研究报道了该亚组患者接受手术治疗后的获益,同时对于没有胸腺瘤的早期重症肌无力患者,研究同样报道了胸腺切除术的益处。许多研究比较了接受胸腺切除术与没有接受胸腺切除术的患者预后,几乎所有的研究都显示胸腺切除术组具有更好的结果。 在重症肌无力患者中,胸腺对于诱导乙酰胆碱受体抗体的产生具有关键作用。手术需要去除所有胸腺组织,包括埋在纵膈脂肪中的组织。视频和机器人协助的方法可以使手术创伤最小化,是多数患者的优选,并且只要所有组织被移除,即可提供与传统开胸手术相同的获益。 指南和共识声明建议,对于早发型重症肌无力患者,应当早期进行胸腺切除术,此类患者常有胸腺增生。儿童患者同样需要考虑。大多数晚发型疾病患者胸腺是萎缩的,但在晚发型的亚组患者中,年轻患者可发生胸腺增生。对于症状发生于50至65岁的乙酰胆碱受体抗体阳性全身型重症肌无力的患者,同样应考虑胸腺切除术,特别是当生物标志物与早发型疾病相似时。 目前的证据尚不支持肌肉特异性激酶抗体阳性和LRP4抗体阳性患者接受胸腺切除术。此外,对于眼肌型重症肌无力患者,由于没有足够的证据表明手术可以预防全身化或缓解症状,所以也不推荐。不过也有人认为,对于具有乙酰胆碱受体抗体,以及神经生理学检查显示具有全身性进展风险的眼肌型重症肌无力患者,当药物治疗失败时,应考虑进行胸腺切除术。 对于所有肌肉抗体测试均为阴性的患者,通常不推荐使用胸腺切除术。然而,可能有一些患者具有常规检测未检出的乙酰胆碱受体抗体。因此,对于肌肉抗体检测结果为阴性,且具有与早发型患者相似的生物标志物的全身型患者,如果疾病不能对免疫抑制药物做出反应,则可以考虑胸腺切除术。 重症肌无力危象 对于肌肉无力症状恶化,需要插管或无创通气治疗的患者,应接受速效免疫抑制剂治疗和重症监护。对于症状恶化迅速,可能出现肌无力危象的患者,同样需要类似的干预措施。决定将患者收入重症监护室的门槛应当设定得低一些,全身无力加重、呼吸及心脏功能障碍、严重感染和其他共患病都是需要考虑在内的相关因素;由于肌无力的恶化可能非常迅速且意想不到,因此诸如肺活量和血气分析等措施的价值是有限的。 静脉注射免疫球蛋白和血浆置换在治疗重症肌无力方面同样有效,二者的取舍取决于患者个人因素、医疗机构的经验和可用性等。通常认为静脉注射免疫球蛋白使用更方便,副作用也较少。 一名患者可能对某种治疗方案有反应,但另一种方案便反应不佳。治疗的效果可能限于几个月内,因此应与长期免疫抑制治疗相结合。在一些患者中,治疗反应可能出现延迟。只要患者需要诱导症状缓解,便应当维持强有效的免疫抑制治疗和重症监护措施。需要呼吸支持的肌无力危象在重症肌无力患者中是罕见的,在肌无力危象期间患者的死亡率也较低。 支持治疗与管理 应针对重症肌无力个体患者的情况,为其推荐体力活动和适度的中低强度系统训练。应避免体重超重。辅助装置可对眼部症状有一定帮助。 如果可能的话,在重症肌无力患者中应避免使用肌肉松弛剂、青霉胺和一些抗生素(氟喹诺酮类、大环内酯类和氨基糖苷类)。他汀类药物可以诱发和加重重症肌无力,但如果需要他汀类药物治疗,重症肌无力不应被视为禁忌证,重症肌无力患者的他汀类药物治疗适应证与未患有重症肌无力患者的适应证相同。如果需要引入一种新药物,对肢体无力的症状保持警觉是很重要的,这种方法要优于完全禁止新药的使用。 由于膈肌和肋间肌肉无力引起的呼吸功能不全是重症肌无力患者的主要威胁,因此在患者接受手术时(包括胸腺切除术),应特别注意呼吸功能。对共患病进行治疗也是重症肌无力管理的重要组成部分。这对于具有多种共患病的老年患者来说可能尤其是一项挑战。 对于妊娠患者,口服溴吡斯的明和泼尼松/泼尼松龙是安全的。目前的信息表明,硫唑嘌呤和环孢菌素治疗也是安全的。霉酚酸酯和甲氨蝶呤由于具有致畸风险而禁止使用。建议妇女在完成利妥昔单抗治疗后1年内避免妊娠。静脉注射免疫球蛋白和血浆置换可用于妊娠期间症状恶化的治疗。应当鼓励患者哺乳。需要注意,由于抗乙酰胆碱受体、肌肉特异性激酶、LRP4抗体IgG可经过胎盘转移,有15%的新生儿会出现瞬时新生儿肌无力。
1996年发表的《脑血管疾病分类(1995)》(以下简称1995年版脑血管疾病分类)已在临床和科研中应用20余年,对规范和统一脑血管病分类和分型,促进脑血管病诊断、鉴别诊断和临床研究发挥了极大的推动和促进作用。然而随着脑血管病研究的深入以及诊断与治疗技术的迅速发展,既往诸多概念已经过时甚至有明显错误,原来的分类和分型方法已无法满足目前临床和科研工作的需求。鉴于此,中华医学会神经病学分会脑血管病学组进行了脑血管病分类的修订工作,《中国脑血管疾病分类2015》(以下简称新版分类)于2017年发布并受到广泛关注。新版分类根据脑血管病病因和发病机制、病变血管、病变部位、临床表现、并发症等分为13种类型,每种类型再根据病因和发病机制、病变部位分为不同亚型。本文拟对新版分类修订和新增内容进行介绍和解读。 一、脑血管病和脑卒中的定义 新版分类中脑血管病和脑卒中的定义不尽相同。脑血管病系指各种原因导致的1个或多个脑血管病变引起的短暂性或永久性神经功能障碍,分为缺血性脑血管病和出血性脑血管病两大类。脑卒中特指急性脑血管病,是急性发病的局灶性血管源性神经功能缺损综合征,症状持续24小时以上或死亡,排除其他非脑血管病病因。因此,脑血管病的概念涵盖脑卒中。 二、缺血性脑血管病 缺血性脑血管病包括短暂性脑缺血发作(TIA)、急性缺血性卒中、脑动脉盗血综合征(SSCA)和慢性脑缺血。根据上述分类可以看出,缺血性脑血管病既包括急性脑缺血,又包括慢性脑缺血。与既往分类相同,短暂性脑缺血发作和急性缺血性卒中仍划分为不同类别,尽管二者在病因和发病机制、病变血管、病变部位、临床表现、治疗等方面基本一致,由于对将短暂性脑缺血发作是否纳入脑卒中仍存争议,因此新版分类仍沿用既往分类标准,将二者划分为不同类别。 1. 急性缺血性卒中 (1)大动脉粥样硬化型(LAA型):新版分类对大动脉粥样硬化性急性缺血性卒中根据病变血管进行分类,参考英国牛津郡社区脑卒中项目(OCSP)方法,根据临床表现、病变血管和病变部位分为颈内动脉闭塞综合征、大脑前动脉闭塞综合征、大脑中动脉闭塞综合征、大脑后动脉闭塞综合征、基底动脉闭塞综合征、小脑后下动脉闭塞综合征及其他共7种类型。该分类方法有助于临床医师准确定位病变血管和病变部位,从而更好地选择药物治疗、血管内治疗或颈动脉内膜切除术(CEA)等。(2)小动脉闭塞型(SAO型):将既往分类中的腔隙性梗死(LACI)修订为小动脉闭塞性急性缺血性卒中,系指脑小动脉玻璃样变导致的腔隙性梗死,危险因素包括高血压和糖尿病。“腔隙”仅为形态学诊断,不能代表“腔隙”病因和发病机制。但目前临床直接评价小血管病变的方法有限,尚缺乏满意的影像学检查方法。排除颅内大血管病变、心源性及其他明确病因后,影像学上表现为血管直径
吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barré syndrome,GBS)是一种自身免疫介导的周围神经病。临床特点为急性或亚急性起病的四肢无力,伴或不伴有末梢性感觉障碍,常有脑脊液蛋白-细胞分离现象。静脉注射免疫球蛋白和血浆置换已被证实治疗GBS有效,多数患者疗效较好,但仍有部分患者经积极治疗后遗留后遗症甚至死亡。近年来针对GBS发病机制的研究越来越深入,在此基础上的免疫治疗研究也取得一定进展。本文就近年来针对GBS新的治疗尝试以及对传统免疫治疗的新认识做一介绍,旨在为GBS的临床治疗提供参考。 1GBS的发病机制 GBS是一种与前驱感染密切相关的疾病。流行病学资料表明,约2/3的GBS患者有呼吸道或胃肠道感染史。常见的感染病原体为空肠弯曲菌、巨细胞病毒、EB病毒、肺炎支原体、水痘-带状疱疹病毒。目前已经证实,空肠弯曲菌外膜上的脂寡糖与人体周围神经轴索的神经节苷脂存在着分子模拟,当其感染人体后可诱导抗神经节苷脂抗体的产生,后者攻击富含神经节苷脂的周围神经轴索而介导GBS的发生。 自身免疫反应分为非特异性免疫反应和特异性免疫反应。根据介导效应反应免疫介质的不同,特异性免疫反应可以分为细胞免疫和体液免疫两大类。在细胞免疫中,自身免疫性T细胞通过细胞因子、趋化因子等对自身抗原发生免疫反应介导自身免疫损害的发生。在体液免疫中,自身免疫性抗体通过诱发补体沉积和膜攻击复合物的形成而介导自身免疫损害的发生。在部分自身免疫性疾病可以存在两种免疫类型协同介导免疫损伤。根据病理特征的不同,GBS主要分为两类:急性炎性脱髓鞘性多发性神经病和急性运动轴索型神经病。研究结果显示,在急性运动性轴索型神经病中,在疾病的早期无淋巴细胞或巨噬细胞浸润,抗体和补体共同介导了轴索损伤;在急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病中,抗体结合施万细胞外表面的表位进而激活补体导致髓鞘囊泡化(脱髓鞘),而巨噬细胞的浸润要晚于髓鞘囊泡化的发生。由此认为GBS是一种体液免疫介导的自身免疫性疾病,即由自身免疫性抗体识别并结合周围神经髓鞘或轴索上的抗原,继而诱发补体沉积和膜攻击复合物的形成,导致周围神经损伤。因此,清除自身免疫性抗体、抑制补体沉积或膜攻击复合物的形成、促进损伤的周围神经修复应当是GBS治疗的方向。 2GBS的治疗 目前GBS的治疗主要包括两类:一是免疫治疗,旨在清除自身免疫性抗体和补体、抑制局部免疫损伤并促进疾病的恢复;二是对症支持治疗,GBS除累及四肢运动、感觉外,还可导致呼吸肌麻痹、自主神经受累,积极的对症支持治疗对于减少并发症、降低死亡率同样重要。本文重点介绍GBS的免疫治疗进展。 2.1 血浆置换(plasma exchange,PE) PE用于GBS的治疗始于1978年,是最早被证实对GBS治疗有效的方法。其作用机制是非特异性地清除患者血液循环中的抗体、补体成分,减少免疫损害的发生。美国血浆置换协会2010年制定的PE指南中,明确指出PE为GBS患者的一线治疗方案。PE治疗的最佳时间是在发病7d内开始,但少数患者发病30d后开始PE治疗仍可获益。PE的血浆量和最佳次数尚未定论,推荐剂量是以2周为1个疗程,一个疗程5次,总血浆置换量是250ml/kg。研究表明可以步行的轻症患者置换1.5倍的血浆容量即2次PE即可得到较好效果,可显著降低血浆中的免疫球蛋白包括抗神经节苷脂抗体水平,但重症者至少需要4次才能有效。 此外,近年来国内外开展了用白蛋白替代血浆用于PE的研究。笔者所在医院利用白蛋白替代血浆用于GBS的PE治疗,初步结果显示其有效率等同于使用血浆,但确切疗效有待于临床随机对照研究进一步证实。 免疫吸附是近年开展的一项治疗措施,是在PE的基础上利用亲和层析的原理,特异性清除血液循环中的某种抗体。较传统的PE而言,免疫吸附更有针对性,可以避免人体正常的免疫球蛋白被清除。但免疫吸附费用昂贵,且国内外尚无比较免疫吸附与传统PE治疗GBS的报道。因此,对于大多数患者来说,传统的PE仍是最佳的选择。 PE的常见副作用有寒战、瘙痒等过敏反应,头昏、头痛、低血压等心血管系统反应,低血钙等电解质紊乱,凝血异常等,可给予一般对症治疗。凝血功能障碍、低血压、感染、严重的电解质紊乱、心律失常、严重肝肾功能衰竭的患者应慎用或禁用PE疗法。 2.2 静脉用免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin,IVIG) IVIG用于GBS的治疗始于1989年。IVIG治疗GBS的机制尚不完全清楚,其作用机制可能为:(1)封闭Fc受体,阻断自身免疫反应;(2)结合和中和致病性抗体,加速致病性抗体的分解代谢;(3)抑制自身抗体介导的补体激活,阻止膜攻击复合物的形成;(4)上调Fc受体IIB的表达,调节T细胞的功能;(5)促进髓鞘的修复等。IVIG治疗GBS疗效确切,并且较PE安全、简单易行。在很多国外医疗中心,IVIG已经取代PE成为GBS的治疗首选。GBS的诊断一旦明确,应在条件允许的情况下尽早开始免疫球蛋白治疗,以迅速改善症状。 IVIG治疗GBS的时机越早越好,最好在发病2周内开始治疗。推荐剂量是0.4g/(kg·d),连续静脉滴注5d为1个疗程。出现治疗相关性波动即首发症状减轻或稳定后病情再次出现恶化时,可继续给予第2个疗程,推荐剂量是2g/(kg·d),连续静脉滴注5d。由于IVIG的半衰期大约是22d,因此第2个疗程应在第1个疗程治疗后的大约3周。有研究发现,即使在严重且第1个疗程使用免疫球蛋白治疗效果不佳的患者,给予第2个疗程的IVIG治疗亦有效。Hughes等的Cochrane系统评价表明,IVIG和PE治疗4周后,患者在机械通气时间、死亡率、致残等级上无统计学差异,提示两者疗效相同。需要注意的是,由于IVIG的半衰期为22d,如行IVIG治疗后立即给予PE,或IVIG与PE交替进行,PE可将IVIG清除而明显降低其疗效。因此,PE和IVIG不能联合应用。 IVIG副作用较少且轻微,可有头痛、发热、寒战、恶心、轻度低血压或高血压、肝肾功能异常、轻度关节痛等。减慢滴速或暂停输注症状即可消失,不影响使用。IVIG疗效快而显著,无明显副作用,值得临床推广应用。 2.3 糖皮质激素 糖皮质激素是最常见的用于自身免疫性疾病的治疗药物,1952年即开始用于GBS的治疗,然而其确切疗效一直未被证实。1978年,Hughes等进行的一项随机多中心试验首次表明口服泼尼松对治疗GBS无益。1993年,在一项多中心的双盲随机试验中,242例患者随机接受连续5d 500mg/d的甲基泼尼松龙或者安慰剂,结果表明短疗程大剂量的糖皮质激素治疗GBS无效。2004年,Van等进行的一项随机试验研究显示甲基泼尼松龙与免疫球蛋白联合使用的效果未较单独使用免疫球蛋白的效果更佳,故亦不支持联合使用。2012年,Hughes等回顾了6项试验包含了587例患者的荟萃分析结果显示,单独给予糖皮质激素不能有效治疗GBS和改善长期预后。有关激素治疗GBS无效的原因一直未研究清楚。2015年,Wang等利用轴索型GBS模型研究发现,糖皮质激素通过抑制巨噬细胞向周围神经中的迁移,影响后者对损伤轴索的清除,从而延迟损伤后的轴索再生。Wu等回顾性分析了514例GBS患者的临床数据,发现对需要机械通气的严重瘫痪患者,静脉注射皮质类固醇是短期预后差的一个危险因素。基于我国医疗资源不平衡的现状,国内仍有不少医院继续使用激素治疗GBS,不但增加医疗成本,还可能存在加重病情的可能。因此,糖皮质激素不应再用于GBS的治疗。 2.4 补体抑制剂 补体的活化和膜攻击复合物的形成是GBS中免疫损害的关键环节,因此,抑制补体活化和膜攻击复合物的形成可减轻GBS中免疫损害的程度。C3和C5由于参与了GBS发病的重要环节而备受关注。萘莫司他是补体C3的抑制剂,已被用于急性胰腺炎的临床实践。Phongsisoy等研究发现,在轴索型GBS模型中,萘莫司他可显著减少补体C3的活化和沉积,减轻郎飞结处钠通道的破坏,可减轻轴索损伤。依库丽单抗是人源化的单克隆抗体,已批准用于阵发性睡眠性血红蛋白尿的治疗。Halstead等利用米勒费雪综合征小鼠模型研究表明,依库丽单抗与补体C5结合阻断其裂解为C5a和C5b-9,抑制膜攻击复合物的形成,从而减少补体活化造成的组织损伤并改善长期预后。萘莫司他、依库丽单抗治疗GBS的临床疗效如何,尚需进一步评估。 2.5 免疫细胞治疗 树突状细胞(dendritic cells,DCs)作为体内功能最强大的专职抗原提呈细胞,是机体免疫应答的主要启动者,DC诱导的免疫耐受或促炎作用与肿瘤以及多种自身免疫性疾病的发生密切相关。目前DCs是研究肿瘤和自身免疫性疾病治疗的热点。Wang等研究发现浆细胞样DCs在GBS的急性期显著升高,其水平与GBS患者疾病的严重程度呈正相关,且浆细胞样DCs中固有免疫受体-Toll样受体9(toll-like receptor 9,TLR9)和表面协同刺激分子的表达均显著升高,提示浆细胞样DCs参与了GBS的发病。随后,Wang等进一步证明抑制性寡聚脱氧核苷酸通过TLR9诱导致耐受性浆细胞样DCs,后者可显著减轻实验性自身免疫性神经炎小鼠的临床症状。近来研究发现阿托伐他汀修饰的DCs可被诱导成致耐受的DCs,通过下调Th1/Th17水平并增加Treg和NKR-P1+细胞的数量,进而改善实验性自身免疫性神经炎小鼠的症状。到目前为止,以DCs为基础的免疫治疗虽然尚处于动物实验阶段,但现有的研究结果提示DCs在GBS的临床治疗中具有广阔的应用前景。 2.6 其他 促红细胞生成素具有神经保护和促进神经修复的作用。Zhang等通过细胞培养和动物模型发现,促红细胞生成素能加快轴索再生。法舒地尔是一种Rho酶抑制剂,有研究证实法舒地尔治疗实验性自身免疫性神经炎的模型有效。但实验性自身免疫性神经炎模型与GBS存在较大差异,其用于治疗GBS的疗效尚需进一步深入研究。近年来,有学者应用环磷酰胺、甲氨蝶呤治疗重症GBS取得一定疗效,但易发生骨髓抑制和肝功能损害等副作用。干扰素能抑制抗原表达,并通过调节细胞黏附分子的表达对细胞的渗出及迁移产生影响。亦有学者应用干扰素β治疗GBS取得一定效果,但长期疗效尚需进一步的临床验证。 综上所述,GBS是一种自身免疫介导的周围神经病,多数患者有明确的前驱感染,外来病原体和周围神经组分之间的分子模拟导致自身免疫性反应的发生是GBS发病的基本机制。PE和IVIG均为治疗GBS的经典疗法,但临床资料显示此方法仅对65%的患者有效,约5%患者因治疗效果差而死亡,约20%的患者经过积极的治疗后仍遗留有不同程度的残疾。激素治疗GBS无效且存在加重病情的可能。近年来,抑制补体的活化、诱导致耐受性的DCs在GBS的治疗中展示了良好的应用前景,但需进一步的临床验证。